Érdekesség, hogy gyerekkorában gitározni tanult, a középiskolában pedig profi szinten teniszezett. Később New York államban végezte el a Vassar főiskolát, ahol biológiából bölcsészdoktori fokozatot kapott. Mivel már fiatalon is kutatói karrierről álmodozott, visszatért Los Angelesbe és apjával kezdett dolgozni, aki világszerte elismert fejfájás-specialista volt. Később egy barátja ösztönözte, hogy próbálja ki magát a show bizniszben. A tévés áttörést végül Ursula szerepe hozta meg az 1992-es Mad About You (Megõrülök érted) címû szériával.

Leghíresebb szerepe az 1994-ben induló Friends (Jóbarátok) címû sorozatban volt, ahol Phoebe-t, a kissé flúgos, ám nagyon szerethető lányt alakította. Érdekesség, hogy a sorozatban többször feltűnik Ursula, mint Phoebe gonosz ikertestvére. Lisát ezután Emmy díjra jelöltek, amit végül meg is nyert. Ezen kívül jelölték még a Golden Globes, a Screen Actors Guild és az American Comedy Awardsra is.